Orochimaru pernah menjadi anggota Akatsuki, namun ia keluar dan berkhianat tanpa penjelasan jelas di awal cerita. Banyak yang mengira ia pergi karena tidak cocok dengan tujuan organisasi, padahal alasan utamanya jauh lebih pribadi dan berbahaya.
Penyebab utama Orochimaru meninggalkan Akatsuki adalah Itachi. Orochimaru terobsesi dengan Sharingan dan berniat merebut tubuh Itachi sebagai wadah barunya. Namun upaya tersebut berakhir gagal total—Itachi dengan mudah mematahkan ilusi Orochimaru dan menjebaknya dalam genjutsu hanya dengan satu tatapan.
Sejak saat itu, Orochimaru sadar bahwa Akatsuki bukan tempat yang aman baginya. Ia tahu Itachi jauh lebih kuat dan tidak mungkin ia kendalikan. Daripada terus berada di bawah ancaman Uchiha jenius itu, Orochimaru memilih kabur, membentuk Otogakure, dan menjalankan rencananya sendiri. Pengkhianatan ini bukan soal ideologi, melainkan naluri bertahan hidup.